О журнале

Журнал «Фармакогенетика и фармакогеномика» публикует оригинальные статьи о проведённых клинических, клинико-экспериментальных и фундаментальных научных работах, обзоры, лекции, описания клинических случаев, а также вспомогательные материалы по всем актуальным проблемам персонализированной медицины
Формакогенетика
Подробнее

Топ 10 за все время

Покоряя печально известную мутацию гена KRAS
Сб, 22 Июнь 2019
376
Покоряя печально известную мутацию гена KRAS

 KRAS-мутации — одни из наиболее сложных мишеней при раке. Несмотря на то, что этот белок был открыт более 60 лет назад, ученые до сих пор ищут способы борьбы с его мутантной формой, заработавшей себе репутацию «неуязвимой». Охота на «ахиллесову пяту» продолжается, так как онкологические заболевания, связанные с мутацией KRAS, очень распространены и смертельно опасны.

Ученые из Sanford Burnham Prebys и PHusis Therapeutics обнаружили, что соединение PHT-7.3 уменьшает в размерах опухоли, вызванные мутацией в гене KRAS у мышей. В отличие от прямого воздействия на мутантный ген, новое лекарство нацелено на «напарника» этого белка: на клеточные мембраны, с которыми связывается «преступник» (мутантный KRAS). Исследование было опубликовано в Cancer Research.

«Ученые уже разработали персонализированную терапию других мутаций, например, в генах EGFR и BRAF, которые потенцируют рост раковых клеток. Однако мутация KRAS остается неуловимой. Мы обнаружили многообещающее соединение, которое в перспективе может помочь при лечении рака, вызванного KRAS-мутацией. Это важное достижение, надежда для миллионов людей во всем мире, которые борются с этим смертельно опасным типом рака», — говорит Гарт Поуис, главный автор статьи.

KRAS — это белок, регулирующий рост клеток. Если он мутирует, то находится в конформации «всегда включен», что ведет к неконтролируемому росту клеток, а это обусловливает развитие рака. Мутация встречается примерно в 25 % случаев от общего количества раковых больных. При этом в более чем 90 % случаев она выявляется при раке поджелудочной железы, от 35 % до 45 % — при колоректальном раке и примерно в 25 % — при раке легких. В настоящее время не найдено эффективного способа лечения KRAS-позитивных опухолей.

«Мутантный KRAS все время срабатывает подобно быстрому беспорядочному набору знаков азбуки Морзе в противовес спокойному, ритмичному нажатию клавиш. Эта неконтролируемая передача сигналов, способствующая росту опухоли, особенно коварна, т. к. нейтрализует все возможные методы таргетной терапии», — объясняет Гарт Поуис.

В своем исследовании ученые сосредоточились на «сообщнике» мутантного KRAS — белке CNKSR-1 (connector enhancer of kinase suppressor of Ras 1). Мутантный KRAS подходит к клеточной мембране и связывается с ней, после чего активизируется. Ученые в опытах продемонстрировали, что ингибирование CNKSR-1 останавливает рост опухолевых клеток при раке легких и раке толстой кишки. При помощи молекулярного моделирования и структурных модификаций было получено вещество PHT-7.3. Это низкомолекулярное соединение уменьшало в размерах KRAS-позитивную опухоль немелкоклеточного рака легкого в эксперименте на мышах. Открытие PHT-7.3 является отправной точкой для дальнейшей разработки нового лекарственного препарата. Важно, что это соединение не влияло на функции «здорового» KRAS, поэтому можно предположить, что побочные эффекты нового препарата будут минимальны.

В настоящее время учеными PHusis Therapeutics ведется оптимизация активности PHT-7.3, а также доклинические исследования.

Оригинальное исследование: Indarte M. et al. An inhibitor of the pleckstrin homology domain of CNK1 selectively blocks the growth of mutant KRAS cells and tumors //Cancer research. – 2019. – С. canres. 2372.2018.

Источник: medach.pro

 

Похожие статьи

Наши проекты

  • banner4
    banner5
    banner6
  • banner1 1
    banner2
    banner3