О журнале

Журнал «Фармакогенетика и фармакогеномика» публикует оригинальные статьи о проведённых клинических, клинико-экспериментальных и фундаментальных научных работах, обзоры, лекции, описания клинических случаев, а также вспомогательные материалы по всем актуальным проблемам персонализированной медицины
Формакогенетика
Подробнее

Топ 10 за все время

Опухолевый синдром PTEN-гамартом
Вт, 05 Нояб 2019
86
Опухолевый синдром PTEN-гамартом

Наследственный опухолевый синдром, ассоциированный с возникновением множественных гамартом, представляет собой группу генетических нарушений, которые связаны с герминальными мутациями в гене PTEN. Онкосупрессор РTEN (гомолог фосфатазы и тензина) кодирует одноименную липидную фосфатазу. Этот фермент отщепляет фосфатные группы в молекуле фосфоинозитид-3-киназы (или фосфатидилинозитол-3-киназы, PI3K) с образованием в итоге PIP2. Этот процесс дефосфорилирования ингибирует сигнальный путь клеточного выживания АКТ и способствует апоптозу [1].

Так как этот молекулярный каскад универсален для большинства клеток организма, его повреждения имеют крайне многообразную клиническую картину. PTEN-синдром включает синдром Коудена, синдром Баннаян — Райли — Рувалькабы (Bannayan — Riley — Ruvalcaba), болезнь Лермитт — Дукло (Lhermitte — Duclos disease, или диспластическая ганглиоцитома мозжечка), а также расстройства аутистического спектра, связанные с макроцефалией [2]. Этот комплекс нарушений характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования.

Синдром Коудена — это редкое мультисистемное заболевание, впервые описанное в 1963 году. Точная распространенность неизвестна, всего в мире поражен примерно 1 из 200 000 человек. Мутантный PTEN приводит к аномалиям развития эктодермального, мезодермального, энтодермального зародышевых листков. Такие пациенты имеют повышенный риск развития злокачественных опухолей различных локализаций (особенно молочной железы, щитовидной железы и эндометрия) и доброкачественных новообразований ряда тканей (кожи, слизистой оболочки толстой кишки, щитовидной железы). Множественные гамартомы, характерные для этого синдрома, состоят из тканевых компонентов, идентичных органу, в котором они локализованы. Но эти образования отличаются аномальным строением и степенью дифференцировки тканей. Возраст дебюта заболевания 4–75 лет, в половине случаев — до 40 лет. Чаще регистрируется у мужчин [3].

Синдром Баннаян — Райли — Рувалькабы (СБРР) считают «педиатрической» формой PTEN-синдрома. Наиболее распространенные клинические признаки включают макроцефалию, гамартоматозные кишечные полипы, подкожные и висцеральные липомы, гемангиомы и генитальный лентигиноз. Также могут быть обнаружены нарушения или задержка развития, главным образом речи и двигательных навыков, сосудистые аномалии, большая масса тела и рост при рождении и гиперэкстенсивность суставов. Ранее СБРР выделяли в отдельную категорию, но сейчас его рассматривают как аллельный вариант синдрома Коудена. Симптомы СБРР в отличие от синдрома Коудена проявляются с рождения или раннего детства [4].

Существует широкая вариабельность клинической картины у пациентов с мутациями гена PTEN. Многообразие фенотипов отмечено даже у пациентов с одной и той же мутацией и больных членов одной семьи. Например, сообщалось о семьях, в которых один или несколько человек соответствовали диагностическим критериям синдрома Коудена, а другие отвечали критериям СБРР.

Болезнь Лермитт — Дукло (Lhermitte — Duclos) называют диспластической ганглиоцитомой мозжечка, В большинстве случаев диагноз выставляют в возрасте 20–40 лет, хотя обнаружить заболевания возможно на более ранних сроках. Это связано с накоплением достаточного количества аномальных клеток и появлением клинических симптомов. Одинаково регистрируется у женщин и мужчин .Характер образования определяется как гамартома в связи с сохранением расположения пластинчатых структур мозжечка. Также при этой болезни не обнаруживаются кистозные образования, которые зачастую сочетаются с опухолями [5].

Четкая корреляция генотип/фенотип в случаях мутированного PTEN не была обнаружена, что затрудняет диагностику и прогнозирование у пациентов с аберрантным PTEN. Однако определены доказательства того, что изменения нуклеотидных последовательностей, приводящие к стабильным, но неактивным белкам, вызывают более тяжелый фенотип, чем при образовании белков с частично сохраненной функцией [6]. Это нашло подтверждение при изучении мутаций PTEN, ассоциированный с расстройствами аутистического спектра. Аберрантные гены у таких пациентов кодировали белки с сохраненной способностью к подавлению передачи сигналов AKT. Фенотипически эти пациенты не имели новообразований [7].

Понимание клинических и молекулярных особенностей PTEN-синдрома продолжает развиваться. Редкость заболевания не позволяет проводить масштабные исследования. В когорте обследованных пациентов большинство имеют клинические проявления, однозначно укладывающиеся в уже описанные фенотипы. К сожалению, это сужает возможности диагностики вариантных случаев и раннюю диагностику. Классические диагностические критерии, такие как макроцефалия и новообразования толстой кишки, в настоящее время дополнены иммунологическими проблемами у пациентов с PTEN-синдромом. В то же время не нашли подтверждения некоторые признаки, длительно считавшиеся характерными: фиброзно-кистозная мастопатия, миома матки и пороки развития мочеполовой системы [4]. Изучается влияние гена PTEN в контроле углеводного обмена. Соматические мутации PTEN с потерей его функции приводят к системной толерантности к глюкозе и улучшению чувствительности к инсулину. Такая тканеспецифичная делеция PTEN в печени, мышцах, жировой ткани, клетках поджелудочной железы может стать новой стратегией терапии пациентов с сахарным диабетом [8]. С развитием генетической диагностики ожидается дальнейшее уточнение фенотипов этого захватывающего комплекса мультисистемных расстройств.

Источники:

Ueno Y. et al. A novel missense PTEN mutation identified in a patient with macrocephaly and developmental delay. Hum Genome Var. 2019;6:25.

Pilarski R. PTEN Hamartoma Tumor Syndrome: A Clinical Overview. Cancers. 2019;11: 844.

Lachlan K. L. Cowden syndrome and the PTEN hamartoma tumor syndrome: how to define rare genetic syndromes. J Natl Cancer Inst. 2013;105(21):1595-7.

Pilarski R. PTEN Hamartoma Tumor Syndrome: A Clinical Overview. Cancers (Basel). 2019;11(6). pii: E844.

Ghusayni R. Hemimegalencephaly with Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome. Epileptic Disorders. 2018;20(1):30-34.

Leslie N.R., Longy, M. Inherited PTEN mutations and the prediction of phenotype. Semin. Cell Dev. Biol. 2016;52:30–38.

Spinelli L et al. Functionally distinct groups of inherited PTEN mutations in autism and tumour syndromes. J. Med. Genet. 2015; 52:128–134.

Li A.et al.PTEN, insulin resistance and cancer. Current pharmaceutical design.2017;23(25):3667-3676.

medach.pro

Похожие статьи

Наши проекты

  • banner4
    banner5
    banner6
  • banner1 1
    banner2
    banner3