О журнале

Журнал «Фармакогенетика и фармакогеномика» публикует оригинальные статьи о проведённых клинических, клинико-экспериментальных и фундаментальных научных работах, обзоры, лекции, описания клинических случаев, а также вспомогательные материалы по всем актуальным проблемам персонализированной медицины
Формакогенетика
Подробнее

Топ 10 за все время

Лечение наследственного транстиретинового амилоидоза олигонуклеотидными препаратами
Вт, 20 Авг 2019
112
Лечение наследственного транстиретинового амилоидоза олигонуклеотидными препаратами

В соответствии с результатами, опубликованными в New England Journal of Medicine, два олигонуклеотидных препарата для борьбы с наследственным траснтиретиновым амилоидозом успешно прошли третью фазу двойного слепого рандомизированного исследования.

В течение 18 месяцев использования экспериментальный препарат патисиран, действие которого основано на принципе РНК-интерференции и направлено на подавление синтеза мутантного транстиретина, уменьшил неврологические нарушения и клинические проявления наследственного транстиретинового амилоидоза. Также антисмысловой олигонуклеотидный ингибитор транстиретина инотерсен доказанно улучшил качество жизни пациентов с первой или второй стадией транстиретинового амилоидоза за 15 месяцев, которые длилось исследование.

Ранее известное как семейная амилоидная полинейропатия, ныне наследственный амилоидоз, — это редкое, быстро прогрессирующее заболевание, развивающееся по причине мутации в гене TTR, результатом которой становится накопление белка с ненормальной пространственной укладкой. Возникающие в результате амилоидные отложения встречаются в сердце, желудочно-кишечном тракте и периферических нервах. Ожидаемая продолжительность жизни у пациентов после возникновения нейропатии колеблется от 3 до 15 лет, у пациентов с кардиомиопатией даже меньше.

Так как основная масса транстиретина синтезируется в печени, то её трансплантация является одним из способов лечения амилоидоза, однако с ограниченной эффективностью. В качестве альтернативы существует фармакотерапия, например, селективным стабилизатором транстиретина тафамидисом и дифлунисалом, относящимся к группе НПВС.

Патисиран на данный момент — самый современный препарат, работающий по принципу РНК-интерференции, то есть, связывании с мРНК и блокировании экспрессии гена TTR, отвечающего за синтез транстиретина. Ранее уже упомянутый инотерсен работает по несколько другому принципу, вызывая деградацию этой же мРНК. В результате применения обоих лекарств понижается уровень транстиретина в организме.

Эти испытания основаны на более ранних исследованиях, показавших, что «TTR-специфичные олигонуклеотиды, как интерферирующая РНК (патисиран), так и антисмысловые конструкции (инотерсен), способны понижать уровень мРНК гена TTR, количество транстиретина, его концентрации в сыворотке и, предположительно, белка с неверной конформацией, который способен к агрегации», — сообщает Джоэль Баксбаум, Научно-исследовательский институт Скриппс, Ла-Хойя, штат Калифорния.

Также Баксбаум пишет, что наблюдения за людьми, получившими трансплантат печени или перенесшими какое-либо иное вмешательство, показали, что только 56 % больных отвечают на лечение. И хотя в ходе обоих испытаний препаратов было отмечено значительное снижение концентрации транстиретина в сыворотке (на 81 % при применении патисирана и на 71 % при применении инотерсена), этого может оказаться недостаточно для стабильно положительной реакции тканей.

Тем не менее, эти исследования являются важной вехой в лечении неврологических заболеваний, так как показывают, что ход периферических нейропатий может быть замедлен, возможно, вплоть до смягчения симптоматики, в частности, при помощи системного введения олигонуклеотидных препаратов.

В ходе обоих тестов конечной точкой стало изменение результатов по модифицированной шкале оценки неврологических нарушений (modified Neurologic Impairment Score+7, mNIS+7), определяющей нервную проводимость, мышечную слабость, выраженность рефлексов. По данной шкале более высокий балл означает более выраженное повреждение, а изменение числа на два пункта и выше является клинически значимым.

В тестировании патисирана принимало участие 225 испытуемых, из них 148 получали препарат в дозировке 0,3 мг/кг каждые 13 недель, а 77 — плацебо. Вначале у группы, получавшей плацебо, средний балл составил 74,6, у второй — 80,9. За 18 месяцев у первой группы средний балл вырос на 28 пунктов, у второй — снизился на 6.

В исследовании инотерсена из 172 случайно выбранных пациентов 112 получали еженедельные подкожные инъекции препарата в дозировке 300 мг, остальные 60 получали плацебо. Через 66 недель по результатам nMIS+7 разница между двумя группами составила -19,7 баллов в пользу инотерсена. Эти улучшения не зависели от стадии заболевания, типа мутации в гене TTR или наличии кардиомиопатии.

В группе, получавшей препарат, было зафиксировано 5 смертей, в то время как среди получавших плацебо погибших не было. Однако точно нельзя сказать, до какой степени эти смерти связаны с приёмом препарата.

Источник: medach.pro

Похожие статьи

Наши проекты

  • banner4
    banner5
    banner6
  • banner1 1
    banner2
    banner3