О журнале

Журнал «Фармакогенетика и фармакогеномика» публикует оригинальные статьи о проведённых клинических, клинико-экспериментальных и фундаментальных научных работах, обзоры, лекции, описания клинических случаев, а также вспомогательные материалы по всем актуальным проблемам персонализированной медицины
Формакогенетика
Подробнее

Топ 10 за все время

Геномика рака мочевого пузыря
Вс, 10 Нояб 2019
132
Геномика рака мочевого пузыря

Создание генетических классификаций — приоритетное направление в онкологии. С распространением методов секвенирования нового поколения стал возможен крупномасштабный анализ генетического разнообразия опухолей.

Показателен с этих позиций рак мочевого пузыря — наиболее частая злокачественная опухоль мочевыводящих путей. Это заболевание имеет выраженную склонность к рецидивированию и прогрессированию, отличается тяжелым течением и высокой степенью инвалидизации. Традиционно выделяют поверхностные и мышечно-инвазивные новообразования мочевого пузыря, которые имеют выраженную биологическую неоднородность. Эти различия определяются не только морфологическим вариантом и степенью инвазии опухоли, но и молекулярным профилем, а также генетическими аберрациями.

Данные масштабных исследований Пекинского института геномики [1] и Атласа ракового генома (The Cancer Genome Atlas, TCGA) [2] позволили расширить представления о генетической основе мышечно-инвазивных карцином мочевого пузыря. В ходе канцерогенеза подвергаются мутациям в основном те гены, продукты которых регулируют клеточный цикл: TP53 (как же без вовлечения «хранителя генома») и RB1 (ген, кодирующий онкосупрессорный белок ретинобластомы), CDKN1A, CDKN2A (продукты этих генов — белки-ингибиторы циклинзависимых киназ 1А и 2А), CCND1 (кодирует циклин D1, регулятор клеточного цикла в период перехода от G1 к S-фазе), MDM2 (его продукт является р53-специфичной Е3-лигазой, осуществляющей негативную регуляцию р53 путем его протеасомной деградации и снижения транскрипционной активности) [1, 2]. Согласно данным TCGA, гены-«контролеры» клеточного цикла повреждаются в 93 % случаев опухолей этой локализации. Чаще всего под удар попадают TP53 и CDKN2A [2].

Обнаружена важная роль эффекта эпистаза (влияния мутаций друг на друга). В отсутствии эпистаза накопление канцерогенных мутаций напоминало бы собирательство по принципу «чем больше, тем лучше»: значимость новой мутации не зависит от уже присутствующих в геноме, так что порядок их возникновения не важен. При выраженном эпистазе роль каждой новой мутации определяется тем, какие мутации уже закрепились в геноме ранее. Новые аберрации идут по пути «разрешенных» траекторий, что повышает вероятность их предсказания. Некоторые генетические изменения оказались взаимоисключающими. Например, мутации генов CDKN2A и TP53, CDKN2A и RB1, TP53 и MDM2 [3].

Определенные участки генов характеризуются крайне высокой мутабельностью. При раке мочевого пузыря такие «горячие точки» выявляются в генах PIK3CA (фосфатидилинозитол-3-киназа) в 25 % случаев, EGFR (рецептор эпителиального фактора роста) в 9 %, HRAS в 6 % и NRAS в 2,4 % (гены семейства Retrovirus Associated DNA Sequences, кодируют белки суперсемейства малых гуанозинтрифосфатаз), PTEN (ген-супрессор опухолевого роста, его продукт — фермент липидная фосфатаза) в 6 % и FGFR3 (кодирует рецептор фактора роста фибробластов 3) в 19 %. Мутации FGFR3 часто регистрируются в мышечно-инвазивных карциномах мочевого пузыря на более ранних стадиях (21 % при pT2 (р — патологоанатомическая классификация) по сравнению с 10 % при pT3-T4) и ассоциированы с увеличением выживаемости пациентов [3].

Мутации и гиперэкспрессия онкогена ERBB2 (HER2/neu), кодирующего тирозинкиназный рецептор, обнаружены с высокой частотой (14 %).
Профиль мутационных изменений может стать основой для формирования принципов терапии. Например, чувствительность к терапии цисплатином увеличивается в опухолях с аберрантным ERBB2, а также при повреждении генов системы репарации ДНК, включая ген эксцизионной репарации ERCC2. Применение цисплатин-содержащих схем терапии позволит достичь лучшего лечебного патоморфоза опухоли и даже снизить частоту проведения радикальной цистэктомии у данной группы пациентов [4, 5].

Классические мутации в TP53 отмечены при мышечно-инвазивном раке и метастатическом процессе, в то время как мутации в FGFR3 чаще встречаются при поверхностных формах рака мочевого пузыря. При обнаружении обоих типов мутаций закономерно предположить, что такие опухоли прогрессировали от неинвазивного к инвазивному раку, приобретая в процессе развития новые генетические аберрации (рис.1) [6, 7].

Рисунок 1. Пути канцерогенеза рака мочевого пузыря

Неинвазивный рак мочевого пузыря — поверхностные опухоли слизистой оболочки мочевого пузыря с возможным прорастанием в подслизистый слой, но без мышечной инвазии (рТа и рТ1).
Инвазивный рак мочевого пузыря — с прорастанием в мышечный слой (≥рТ2).
При неинвазивных опухолях отмечена высокая частота мутаций FGFR3 и генов семейства RAS:
FGFR3 (fibroblast growth factor receptor 3) — ген, кодирующий рецептор фактора роста фибробластов 3. Его гиперэкспрессия при неинвазивном типе рака мочевого пузыря обеспечивает активность каскада RAS/RTK/RAF с усилением митогенных сигналов и пролиферацией клона клеток.
TERT — ген, кодирующий теломеразную обратную транскриптазу (TERT, telomerase reverse transcriptase), которая входит в состав фермента теломеразы. Высокая теломеразная активность приводит к стойкому выживанию клеток.
Потеря гетерозиготности (loss of heterozygosity — LOH) хромосомного района 9q. Суть LOH заключается в утрате (структурной или функциональной) одного из аллелей гетерозиготного генотипа. Потеря аллеля позволяет проявиться фатальным рецессивным мутациям в оставшемся аллеле.
RAS/RAF/RTK сигнальный путь — цепь протеинов и киназ: белок саркомы крыс (RAS), митоген активированная протеинкиназа (RAF), тирозинкиназные рецепторы ростовых факторов (RTK). Этот каскад контролирует клеточную пролиферацию, клеточный цикл и способность к миграции.
KDM6A — ген, кодирующий фермент — гистоновую деметилазу, которая отщепляет метильные группы у триметилированного и диметилированного лизина.
PIK3CA — фосфатидилинозитол-3-киназа, способствующая передаче AKT-сигналов (сигнальный путь клеточного выживания), усилению роста, белок-синтетической активности и устойчивости к апоптозу.
STAG2 — ген, кодирующий стромальный антиген 2 или субъединицу комплекса когезина. Он контролирует процесс разделения сестринских хроматид при клеточном делении.
CDKN2A — ингибитор циклин-зависимой киназы 2A.


TP53 — ген транскрипционного фактора TP53 с онкосупрессорной активностью.
Потеря гетерозиготности (loss of heterozygosity — LOH) хромосомного района 9p.
RB1 — ген, кодирующий белок ретинобластомы (онкосупрессор).
PTEN (гомолог фосфатазы и тензина) — ген, кодирующий супрессор опухолей. Его активность ингибирует путь клеточного выживания АКТ за счет дефосфорилирования сигнальных молекул.
KMT2D — ген, продуктом которого является гистоновая лизин N-метилтрансфераза 2D. Функция — эпигенетическая активация транскрипции [7, 8].

Источники:

  1. Guo G.et al. Whole-genome and whole-exome sequencing of bladder cancer identifies frequent alterations in genes involved in sister chromatid cohesion and segregation. Nat Genet. 2013; 45:1459–63.
  2. The Cancer Genome Atlas Research Network: Comprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcinoma. Nature. 2014; 507: 315–22.
  3. Robertson A.G. et al. Comprehensive molecular characterization of muscle-invasive bladder cancer. Cell .2017: 1–43.
  4. Plimack E.R.et al. Defects in DNA repair genes predict response to neoadjuvant cisplatin-based chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol. 2015; 68:959–67.
  5. Van Allen E.M.et al. Somatic ERCC2 mutations correlate with cisplatin sensitivity in muscle-invasive urothelial carcinoma. Cancer Discov. 2014; 4:1140–53.
  6. Li H.T., Duymich C.E., Weisenberger D.J., Liang G. Genetic and Epigenetic Alterations in Bladder Cancer. Int Neurourol J. 2016; 20 (Suppl 2): S84–S94.
  7. Audenet F., Attalla K., Sfakianos J.P. The evolution of bladder cancer genomics: What have we learned and how can we use it? Urol Oncol. 2018 Jul; 36(7): 313-320.
  8. Tan T.Z et al. Molecular Subtypes of Urothelial Bladder Cancer: Results from a Meta-cohort Analysis of 2411 Tumors.Eur Urol. 2019; 75(3): 423-432.

Пресс-релиз

Похожие статьи

Наши проекты

  • banner4
    banner5
    banner6
  • banner1 1
    banner2
    banner3