Роль персонализированной медицины в отделении реанимации и интенсивной терапии
653
Вс, 28 Окт 2018

Резюме. Данная статья освещает современные подходы в диагностике и лечении критических больных с точки зрения персонализированной медицины. Описаны биомаркёры таких состояний, как острая почечная недостаточность, респираторный дистресс-синдром, сепсис. Освещена роль фармакокинетики и фармакогеномики в отделении реанимации.

The role of personalized medicine in the intensive care unit

Abstract. This article highlights modern approaches in the diagnosis and treatment of critical patients in terms of personalized medicine. Biomarkers of such conditions as acute renal failure, acute respiratory distress syndrome, sepsis are described. The role of pharmacokinetics and pharmacogenomics in the intensive care unit is reported.

Введение

Персонализированную медицину определяют как область здравоохранения, основанную на интегрированном, координированном и индивидуальном для каждого пациента подходе к анализу возникновения и течения заболевания [1]. Также персонализированную медицину понимают как интегральную область, которая включает разработку персонализированных средств лечения на основе геномики, тестирования на предрасположенность к заболеваниям, профилактику, объединение диагностики с лечением и мониторинг лечения [2]. Сегодня данная область развивается с огромной скоростью в таких разделах медицины, как онкология, кардиология, иммунология и др. Однако существуют и области медицины, в которых не так часто уделяется внимание современному направлению медицины. Например, в реаниматологии и интенсивной терапии. Пациенты, которыми занимаются врачи-реаниматологи – это особая группа больных, находящихся в критическом состоянии, получающих большое количество препаратов и имеющих риск развития смертельных осложнений. Для данной категории больных персонифицированный подход, возможно, даёт шанс на выживание. Какое же место занимает персонализированная медицина в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ)?

Фармакогеномика в ОРИТ

Персонализированная медицина обычно использовалась для определения индивидуальных особенностей метаболизма лекарственных средств (ЛС) в клинической практике [3]. Фармакогеномика была, возможно, первым крупным клиническим приложением, которое вышло из проекта «геном человека» [3]. На сегодняшний день этот раздел персонализированной медицины изучался и использовался недостаточно широко в отделении интенсивной терапии (ОИТ). Фармакогеномика может иметь большое значение в ОИТ, поскольку использование генетической информации улучшает эффективность лекарственных средств, ограничивает полипрагмазию и уменьшает нежелательные лекарственные реакции у критически больных, у которых могут развиться смертельные осложнения заболеваний [3]. Однако существует множество препятствий для того, чтобы фармакогеномика стала клинически применимой в ОИТ по следующим причинам.

Во-первых, результаты диагностического тестирования для определения генотипа должны быть быстро доступны, чтобы быть полезными в руководстве терапии в условиях критической ситуации.

Во-вторых, фармакокинетические (pharmacokinetics, РК) и фармакодинамические (pharmacodynamics, PD) параметры сильно изменяются в зависимости от тяжести заболевания, а также от наличия острого или хронического сопутствующего заболевания, влияющего на функцию органа, на который направлена терапия.

Большинство препаратов тестируются на здоровых добровольцах, у которых PK/PD параметры, как правило, предсказуемы, но для критических больных это не свойственно. Поэтому предугадать и проконтролировать реакцию на лекарственный препарат во время быстро развивающихся критических состояний очень проблематично [4].

В-третьих, полипрагмазия — ещё одно серьёзное препятствие. Наиболее «тяжёлым» пациентам одновременно назначают несколько препаратов, взаимодействия между которыми смазывают картину фармакологического эффекта при попытке представить фенотип пациента [4]. Например, при приёме одного лекарственного препарата, который замедляет фармакологический эффект другого, может создаться впечатление, что пациент является «медленным метаболизатором» (носитель мутаций гена того или иного фермента метаболизма лекарственного средства, приводящих либо к синтезу «дефектного» (с низкой активностью) фермента, либо полному прекращению его синтеза. Это приводит к кумуляции ЛС в организме, поэтому таким пациентам ЛС следует назначать в меньшей дозировке), когда, на самом деле, генетический дефицит отсутствует. Смешивая большое количество препаратов вместе, как это нередко происходит в ОРИТ, интерпретировать реакцию пациента на отдельный препарат становится иногда невозможно [4].

В-четвёртых, знания механизмов нежелательных реакций (НР) ограничены, и неизвестно, сколько побочных эффектов ЛС связано с генетическими вариациями. Несмотря на эти препятствия, проводились исследования фармакогеномики нескольких препаратах, имеющих отношение к клинической помощи в ОИТ [4].

Например, BodinL. с соавт. (2005 г.) исследовали генетический вклад в свойства PK/PD опиатов, в том числе для морфина, который обычно используется для контроля боли. Полиморфизмы CYP2C19 были связаны с вариациями ингибирования тромбоцитов клопидогрелем. В фармакогенетическом исследовании HulotJS. было показано, что у молодых, здоровых добровольцев, носителей аллеля (например, гетерозиготы*1*2), наблюдается недостаточный антиагрегантный ответ на приём клопидогрела по сравнению с гомозиготными носителями (CYP2C19 *1*1) [5]. UmemuraK. провели схожее исследование с участием здоровых представителей монголоидной расы с целью продемонстрировать, что генетический статус по CYP2C19 является определяющим фактором для формирования активного метаболита клопидогрела [6]. В дальнейшем в ряде исследований была подтверждена связь между генотипом CYP2C19, уровнем активного метаболита клопидогрела и остаточной реактивностью тромбоцитов [7, 8].

Однонуклеотидные полиморфизмы (singlenucleotidepolymorphisms, SNPs) в CYP2C9 и VKORC1 (vitaminKepoxidereductasecomplex – витамин К — эпоксид-редуктазный комплекс) в зависимости от дозировки влияли на ответ при антикоагулянтной терапии варфарином. [9]. Полиморфизм BCHE (butyrylcholinesterase – бутирилхолинэстераза), кодирующий бутирилхолинэстеразу, имеет связь с длительным параличом и апноэ, возникающими после введения сукцинилхолина, который бутирилхолинэстераза гидролизует до инертной формы [10].

Несмотря на эти данные, генетическое тестирование, связанное с введением этих препаратов, не привело их к внедрению в практику. В настоящее время генетическое тестирование не используется при назначении этих препаратов. Исключением является варфарин, для которого генетическое тестирование было проведено для амбулаторных пациентов, требующих антикоагулянтной терапии [11, 12]. Так, результаты проведённого SandersonS. и соавт. мета-анализа 9 крупных исследований (2775 пациентов) демонстрируют снижение риска кровотечений у больных, которым подбирали дозу препарата на основе фармакогенетического тестирования по CYP2C9, по сравнению с больными, которым доза варфарина подбиралась традиционно [13].

Биомаркёры в ОРИТ

Биомаркёры широко изучались при критических заболеваниях, таких как сепсис и острый респираторный дистресс-синдром с целью точной диагностической классификации, прогнозирования течения заболевания и оценки реакции на терапию [14, 15]. Клиническое использование биомаркёров остаётся ограниченным, но применение различных панелей с несколькими биомаркёрами позволяет оценивать сложную патофизиологию критических заболеваний.

Хотя понимание патогенеза критических состояний значительно прогрессирует, клиническое приложение генетических маркёров остаётся ограниченным [15]. Исследования генетических ассоциаций и экспрессии генов были направлены на стратификацию риска и тяжести заболеваний, а также для прогнозирования исходов заболеваний. Новые маркёры должны использоваться в будущем в виде наиболее удачных комбинаций – панелей биомаркёры. Они применимы в клинических исследованиях, а также для непосредственного использования в клинической практике [14].

Высокий процент больных ОИТ, как установлено, развивает острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС, acuterespiratorydistresssyndrome, ARDS). По последним данным TheNationalHeart, Lung, andBloodInstituteARDSClinicalTrialsNetwork, частота возникновения ОРДС достигает 79 на 100 000 населения в год. Летальность пациентов ОРДС составляет в среднем около 35–45 % в зависимости от причины ОРДС, тяжести его течения и полиорганной недостаточности. В последнее время большие усилия были предприняты для оценки и мониторинга ОРДС у пациентов в ОИТ [15, 16]. Раннее выявление специфического полиморфного гена, ответственного за ОРДС у пациентов может оказаться полезным инструментом, в будущем способным помочь снижению смертности [15]. Кроме того, определение генетического полиморфизма у этих пациентов, может способствовать реализации персонализированной интенсивной терапии для каждого больного, основываясь на его генотипе [16].

Сепсис – это системная воспалительная реакция организма в ответ на инфекции, которая может привести к дисфункции органов, шоку и / или смерти [17]. В настоящее время нет «золотого стандарта» для диагностики сепсиса [18]. Реаниматологи продолжают использовать физиологические параметры (изменение физикальных данных, изменения в лабораторных и инструментальных данных) наряду с попыткой подтвердить инфекцию с помощью посевов крови, других жидкостей или тканей [17]. Тем не менее, положительные культуры не обнаруживаются у трети пациентов с клиническим диагноз «сепсис» [19]. Биомаркёры для диагностики и лечения сепсиса используют со следующими целями:

•исключить заражение (то есть диагноз);

•информировать о тяжести заболевания и, следовательно, о прогнозе;

•следить за ответом на лечение.

Первый пункт заслуживает дополнительного внимания. Биомаркёры сепсиса с высокими отрицательными прогностическими значениями для инфекции наиболее полезны, так как «золотой стандарт» подтверждения инфекции в конечном счёте требует положительных культур, которые при стерильном воспалении и инфекции могут отсутствовать [20].

Было предложено около 180 отдельных биомаркёров сепсиса, включая тяжёлый сепсис и септический шок [21–23]. При тщательном анализе биомаркёров, оценённых при сепсисе Pierrakos С. и VincentJ.L., выделили более 3 000 исследований, посвящённых 178 различным биомаркёрами. Они обнаружили, что биомаркёры обычно оцениваются по их прогностической ценности. В результате проведённого анализа было выделено пять биомаркёров, специфичность которых была более 90 %. Были определены маркёры сепсиса: IL-12 (interleukin-12, интерлейкин-12), индуцированный интерфероном белок 10 (interferonprotein 10, IP-10), фосфолипаза II группы (phospholipase, PLA2-II), CD64 (clusterdifferentiation, кластер дифференцировки) и CD11b. Ни один из них пока не доступен для клиники, и только PLA2-II и CD64 имеют хорошие характеристики в практической медицине как биомаркёры сепсиса.

Авторы также определили биомаркёр с высоким отрицательным прогностическим значением для исключения сепсиса – прокальцитонин (procalcitonin, РСТ) [23]. Этот показатель является недавно описанным биомаркёром, который стал использоваться как маркёр бактериальной инфекции или сепсиса [23]. РСТ является пептидным предшественником кальцитонина, продуцируемый прежде всего С клетками щитовидной железы, но также и клетками других органов (лёгкие, печень, поджелудочная железа и др.), особенно при сепсисе [24].

Пресепсин — это, возможно, новейший биомаркёр, изучающийся при сепсисе [25], который является растворимым N-концом фрагмента белка маркёра кластера дифференцировки 14 (sCD14-ST), усечённая форма sCD14, расщепляемая протеазами плазмы крови во время воспаления. sCD14 участвует в распознавании патогенов врождённой иммунной системой и высвобождается во время активации моноцитов в ответ на распознавание липополисахарида [25].

Пресепсин исследовался для диагностики сепсиса, стратификации тяжести и прогноза результатов [26]. Он может превосходить в диагностике РСТ, когда нужно провести дифференциальную диагностику между стерильным системным воспалительным ответом и сепсисом, а также может быть полезным в сочетании с РСТ при диагностике сепсиса [26]. Этот маркёр может также превосходить РСТ в степени стратификации тяжести сепсиса, и в прогнозировании смертности среди пациентов с сепсисом и, следовательно, может быть использован при ранней стратификации риска [25, 27–30].

Биомаркёры, недоступные в клинической практике, могут применяться в рамках клинических исследований, посвящённых сепсису, для деления пациентов на подгруппы по фенотипическим признакам.

IL-6, интерферон-γ(IFN-γ) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор были использованы для стратификации пациентов в исследованиях, направленных на поиск потенциальных стратегий терапии сепсиса, но они также были исследованы для других состояний, таких как лёгочная эмболия (ЛЭ) и острая почечная недостаточность (ОПН) [31].

Массивная или особо опасная ЛЭ определяется наличием шока или гипотонией, и такие пациенты имеют риск развития смертельных осложнений (полиорганная недостаточность). Среди пациентов без коллапса с острой ЛЭ было проведено масштабное исследование дальнейшей стратификации риска с использованием наиболее известных сердечных биомаркёров [31]. В последних рекомендациях в клинической практике предлагается использовать тропонины и сердечный натрийуретический пептид (BNP) для определения субмассивной ЛЭ промежуточного риска [31].

В последние годы интенсивно искали биомаркёры для ранней диагностики ОПН, а также для прогнозирования потребности в почечной заместительной терапии и смертельного исхода [15, 32]. Увеличение уровня креатинина является показателем клубочковой фильтрации, но он не отражает тубулярную функцию или повреждение и может не расти долгое время [32]. Наиболее современными мочевыми и плазменными биомаркёрами ОПН являются интерлейкин-18 (IL18), цистатин C (cystatin С, CysC), ассоциированный с нейтрофильной желатиназой липокалин (associatedwithneurophilicgelatinaselipocalin, NGAL), молекула повреждения почки 2 (moleculeofkidneydamage 1, KIM-1), тканевый ингибитор металлопротеиназы (tissueinhibitorofmetalloproteinase 2, TIMP-2) и инсулиноподобный белок, связывающий фактор роста 7 [33]. Данные биомаркёры ещё не широко распространены в клинике, но крупные клинические исследования продолжаются.

Заключение

Изучение персонализированной медицины в условиях ОИТ очень затруднительно по ряду причин, связанных с особенностями этого отделения. Безусловно, реанимация и интенсивная терапия, находятся только на пороге персонализированной медицины. Но уже сегодня есть ряд исследований, посвящённых самым актуальным проблемам в ОИТ. Биомаркёры широко изучаются при критических заболеваниях, таких как сепсис, острая почечная недостаточность и острый респираторный дистресс-синдром в попытке помочь в точной диагностической классификации, для прогнозирования результатов и оценки реакции на терапию. Клиническое использование таких биомаркёров остаётся ограниченным, но панели с несколькими биомаркёрами позволяют лучше отразить сложную физиологию критических заболеваний и помочь в разработке и проведении исследований. Изучение фармакогеномики также набирает обороты, ведь сегодня стало ясно, что больным отделения ОИТ требуется особый подход в назначении терапии. За персонализированной медициной стоит будущее всей медицины, и её изучение крайне важно для пациентов ОИТ.

Литература / References

1.              Chan IS, Ginsburg GS. Personalized medicine: progress and promise. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2011;12:217–244. DOI: 10.1146/annurev-genom-082410-101446

2.              Jain KK. From molecular diagnostics to personalized medicine. Expert Rev Mol Diagn. 2002 Jul;2(4):299–301. DOI: 10.1586/14737159.2.4.299

3.              Freeman BD, McLeod HL. Challenges of implementing pharmacogenetics in the critical care environment. Nat Rev Drug Discov. 2004 Jan;3(1):88–93. DOI: 10.1038/nrd1285

4.              Allen JM, Gelot S. Pharmacogenomics in the intensive care unit: focus on potential implications for clinical practice. Recent Pat Biotechnol. 2014;8(2):116–122.

5.              Hulot JS, Bura A, Villard E, et al. Cytochrome P450 2C19 loss-offunction polymorphism is a major determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects. Blood. 2006; 108: 2244–2247. 2006 Oct 1;108(7):2244– 2247. DOI: 10.1182/blood-2006-04-013052

6.              Umemura K, Furuta T, Kondo K. The common gene variants of CYP2C19 affect pharmacokinetics and pharmacodynamics in an active metabolite of clopidogrel in healthy subjects. J Thromb Haemost. 2008 Aug;6(8):1439–1441. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2008.03050.x

7.              Brandt JT, Close SL, Iturria SJ, et al. Common polymorphisms of CYP2C19 and CYP2C9 affect the pharmacokinetic and pharmacodynamic response to clopidogrel but not prasugrel. J Thromb Haemost. 2007 Dec;5(12):2429–2436. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2007.02775.x

8.              Simon T, Bhatt DL, Bergougnan L, et al. Genetic polymorphisms and the impact of a higher clopidogrel dose regimen on active metabolite exposure and antiplatelet response in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther. 2011 Aug;90(2):287–295. DOI: 10.1038/clpt.2011.127

9.              Bodin L, Verstuyft C, Tregouet DA, et al. Cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) and vitamin K epoxide reductase (VKORC1) genotypes as determinants of acenocoumarol sensitivity. Blood. 2005 Jul 1;106(1):135–140. DOI: 10.1182/blood-2005-01-0341

10.           McGuire MC, Nogueira CP, Bartels CF, et al. Identi cation of the structural mutation responsible for the dibucaine-resistant (atypical) variant form of human serum cholinesterase. Proc Natl Acad Sci USA. 1989;86(3): 953–957.

11.           Kimmel SE, French B, Kasner SE, et al. COAG Investigators. A pharmacogenetic versus a clinical algorithm for warfarin dosing. N Engl J Med. 2013 Dec 12;369(24):2283–2293. DOI: 10.1056/NEJMoa1310669

12.           Pirmohamed M, Burnside G, Eriksson N, et al. EU-PACT Group. A randomized trial of genotype-guided dosing of warfarin. N Engl J Med. 2013 Dec 12;369(24):2294–2303. DOI: 10.1056/NEJMoa1311386

13.           Sanderson S, Emery J, Higgins J. CYP2C9 gene variants, drug dose, and bleeding risk in warfarin-treated patients: a HuGEnet systematic review and meta-analysis. Genet Med. 2005 Feb;7(2):97–104.DOI: 10.109701.GIM.0000153664.65759.CF

14.           Kohli U, Muszkat M, Sofowora GG, et al. Effects of variation in the human alpha2Aand alpha2C-adrenoceptor genes on cognitive tasks and pain perception. Eur J Pain. 2010 Feb;14(2):154–159.DOI: 10.1016/j.ejpain.2009.04.003

15.           Kurnik D, Muszkat M, Sofowora GG, et al. Ethnic and genetic determinants of cardiovascular response to the selective alpha 2-adrenoceptor agonist dexmedetomidine. Hypertension. 2008 Feb;51(2):406–411.DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.107.098939

16.           Prabhakaran P, Ware LB, White KE, et al. Elevated levels of plasminogen activator inhibitor-1 in pulmonary edema fluid are associated with mortality in acute lung injury. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2003 Jul;285(1):L20–28. DOI: 10.1152/ajplung.00312.2002

17.           Gentile LF, Cuenca AG, Vanzant EL, et al. Is there value in plasma cytokine measurements in patients with severe trauma and sepsis? Methods. 2013 May 15;61(1):3–9. DOI: 10.1016/j.ymeth.2013.04.024

18.           Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock: 2016. Intensive Care Med. 2017 Mar;43(3):304–377. DOI: 10.1007/s00134-017-4683-6

19.           Ferrer R, Martin-Loeches I, Phillips G, et al. Empiric antibiotic treatment reduces mortality in severe sepsis and septic shock from the first hour: results from a guideline-based performance improvement program. Crit Care Med. 2014 Aug;42(8):1749–1755.DOI: 10.1097/CCM.0000000000000330

20.           Zadroga R, Williams DN, Gottschall R, et al. Comparison of 2 blood culture media shows significant differences in bacterial recovery for patients on antimicrobial therapy. Clin Infect Dis. 2013 Mar;56(6):790–797.DOI: 10.1093/cid/cis1021

21.           Reinhart K, Bauer M, Riedemann NC, et al. New approaches to sepsis: molecular diagnostics and biomarkers. Clin Microbiol Rev. 2012 Oct;25(4):609–634. DOI: 10.1128/CMR.00016-12

22.           Vincent JL, Teixeira L. Sepsis biomarkers. Value and limitations. Am J Respir Crit Care Med. 2014 Nov 15;190(10):1081–1082.DOI: 10.1164/rccm.201410-1895ED

23.           Pierrakos C, Vincent JL. Sepsis biomarkers: a review. Crit Care. 2010;14(1):R15. DOI: 10.1186/cc8872

24.           Uzzan B, Cohen R, Nicolas P, et al. Procalcitonin as a diagnostic test for sepsis in critically ill adults and after surgery or trauma: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med. 2006 Jul;34(7):1996–2003.   DOI: 10.1097/01.CCM.0000226413.54364.36

25.           Pizzolato E, Ulla M, Galluzzo C, et al. Role of presepsin for the evaluation of sepsis in the emergency department. Clin Chem Lab Med. 2014 Oct;52(10):1395–1400. DOI: 10.1515/cclm-2014-0199

26.           Ackland GL, Prowle JR. Presepsin: solving a soluble (CD14) problem in sepsis? Intensive Care Med. 2015 Feb;41(2):351–353. DOI: 10.1007/s00134-014-3642-8

27.           Masson S, Caironi P, Spanuth E, et al. ALBIOS Study Investigators. Presepsin (soluble CD14 subtype) and procalcitonin levels for mortality prediction in sepsis: data from the Albumin Italian Outcome Sepsis trial. Crit Care. 2014 Jan 7;18(1):R6. DOI: 10.1186/cc13183

28.           Takahashi G, Shibata S, Ishikura H, et al. Presepsin in the prognosis of infectious diseases and diagnosis of infectious disseminated intravascular coagulation: a prospective, multicentre, observational study. Eur J Anaesthesiol. 2015 Mar;32(3):199–206. DOI: 10.1097/EJA.0000000000000178

29.           Behnes M, Bertsch T, Lepiorz D, et al. Diagnostic and prognostic utility of soluble CD 14 subtype (presepsin) for severe sepsis and septic shock during the rst week of intensive care treatment. Crit Care. 2014;18(5):507. DOI: 10.1186/s13054-014-0507-z

30.           Masson S, Caironi P, Fanizza C, et al. Circulating presepsin (soluble CD14 subtype) as a marker of host response in patients with severe sepsis or septic shock: data from the multicenter, randomized ALBIOS trial. Intensive Care Med. 2015 Jan;41(1):12–20. DOI: 10.1007/s00134-014-3514-2

31.           Reinhart K, Bauer M, Riedemann NC, et al. New approaches to sepsis: molecular diagnostics and biomarkers. Clin Microbiol Rev. 2012 Oct;25(4):609–634. DOI: 10.1128/CMR.00016-12

32.           Koyner JL, Parikh CR. Clinical utility of biomarkers of AKI in cardiac surgery and critical illness. Clin J Am Soc Nephrol. 2013 Jun;8(6):1034–1042. DOI: 10.2215/CJN.05150512

33.           Gibot S, Béné MC, Noel R, et al. Combination biomarkers to diagnose sepsis in the critically ill patient. Am J Respir Crit Care Med. 2012 Jul 1; 186(1):65–71. DOI: 10.1164/rccm.201201-0037OC

Похожие статьи

Рубрики

Топ 10 за все время