Роль полиморфизмов некоторых генов в реализации артериальной гипертензии
Пн, 24 Нояб 2014
1139
Роль полиморфизмов некоторых генов в реализации артериальной гипертензии
Эссенциальная гипертензия (ЭГ) – широко распространенное хронически протекающее многофакторное полигенное заболевание с длительным латентным периодом развития и тяжелыми клиническими осложнениями. Основным проявлением ЭГ является синдром артериальной гипертонии – стойкого повышения артериального давления (АД) от 140/90 мм рт. ст. и выше. Как этиологический фактор коронарных, цереброваскулярных и реноваскулярных заболеваний ЭГ представляет собой одну из основных причин заболеваемости, инвалидизации и смертности населения. ЭГ признана пандемией в большинстве стран мира, в том числе и в России, где, согласно результатам скрининговых исследований, распространённость АГ составляет 39–40 % [2].
 
Несмотря на длительную историю изучения ЭГ, обширные клинические и клинико-физиологические изыскания, этиология этого заболевания во многом остается неясной. Одним из приоритетных направлений дальнейшего поиска является исследование молекулярно-генетических основ ЭГ. Спектр генов-кандидатов, принимающих участие в реализации артериальной гипертензии, достаточно широк и включает группы генов, контролирующих различные метаболические и гомеостатические системы, нарушения которых вовлечены в патогенез сердечно-сосудистых заболеваний. Неудачные попытки целого ряда исследователей связать развитие АГ с полиморфизмом какого-либо одного гена привели к пониманию важной роли различных ген-генных ассоциаций в формировании наследственной предрасположенности к этому заболеванию.
 
Генетический полиморфизм – это результат мутации, предполагающий замену одного нуклеотида на другой, так называемые точечные однонуклеотидные полиморфизмы (single nucleotide polymorphism – SNP). Считается, что примерно 30 % генов, кодирующих белки, полиморфны. Выделены наиболее значимые гены, обусловливающие полиморфизм регуляторных ферментативных систем при ЭАГ. В настоящей статье будут рассмотрены лишь некоторые из многих.
 
Ген ангиотензиногена
 
Ангиотензиноген (АТГ) вырабатывается в клетках печени, расщепляется почечным ренином с образованием неактивного декапептида (пептида, состоящего из 10 аминокислотных остатков) АТ I. Последний в результате ферментативного воздействия киназы II (АПФ), проходя химическую трансформацию (потеря 2 аминокислот), превращается в активный пептид AT II, который является ключевой фигурой в реализации факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе инфаркта миокарда (ИМ).
 
Ген АТГ расположен в локусе 1q42 короткого плеча первой хромосомы. При изучении гена АТГ было выявлено около 30 однонуклеотидных полиморфизмов, большая часть которых приводит к аминокислотным заменам, наиболее исследованы аллельные варианты мутаций, связанные с заменами метионина (Met) на треонин (Thr) в 235 кодоне (Met → Thr или Met235Thr; M235T) и треонин анаметионин в 174 кодоне (Thr → Met или Thr174Met; Т174М). Кроме того, был выявлен полиморфизм промоторной области гена – замена гуанина на аденин в положении –6 (–6G/A). Данная замена влияет на уровень транскрипции гена путем нарушения взаимосвязи между промотором гена и ядерным фактором (trasacting nuclear factor). По данным Jeunemaitre et al., данный полиморфизм сцеплен с М235Т полиморфизмом, что объясняет возможное значение последнего в изменении уровня экспрессии ангиотензиногена и его концентрации в плазме крови и, соответственно, ассоциировано с повышенным риском гипертензии во многих популяциях человека [17].
 
В Copenhagen City Heart Study проводился поиск ассоциаций между полиморфизмом промотора ангиотензиногена –6G/А, а также его сочетанием с Т174М и М235Т, и повышенным уровнем ангиотензиногена в плазме крови, гипертонией, ИБС и ишемической цереброваскулярной болезнью. Было обнаружено, что лица с сочетанием аллелей –6АА, 174ТТ и 235ТТ имеют значительно повышенный уровень АТГ в плазме [8], а также у женщин с данным генотипом повышен риск развития АГ.
 
C целью выявления связи М235Т полиморфизма гена АТГ с концентрацией ангиотензиногена в плазме крови, уровнем систолического и диастолического давления, АГ и риском развития ИМ и ИБС Sethi A. et al. был проведен мета-анализ, в который включены три крупные этнические группы: представители европеоидной, монголоидной и негроидной рас. У представителей европеоидной расы отмечалось повышение концентрации АТГ в плазме крови на 5 % у МТ гетерозигот и на 11 % у гомозигот по 235Т аллелю по сравнению с носителями ММ генотипа. М235Т полиморфизм гена АТГ ассоциирован с риском развития АГ у европеоидов и коренных жителей Азии. Однако во всех трех этнических группах данный полиморфизм не был ассоциирован с риском развития ИМ и ИБС [12].
 
По данным анализа распространенности аллелей гена AGT (мутации М235Т и Т174М), этот показатель в европейских популяциях для генотипа 174M составляет 10–15 %, для генотипа 235T – 15–20%. Данные, полученные в русской и татарской популяции, свидетельствуют о том, что распространенность генотипа 174M была в 3–5 раз выше у больных АГ старше 45 лет [11]. В польском исследовании было показано достоверное преобладание генотипа ТТ и аллеля Т полиморфизма M235T гена AGT в группе больных по сравнению со здоровым контролем, и особенно значимой эта взаимосвязь оказалась в группе больных с неблагоприятным анамнезом по АГ [10].
 
В качестве генетических маркеров чаще всего используются М235Т и Т174М полиморфизмы AGT. При обследовании 63 семей белых европейцев связи между ЭГ и двумя изученными полиморфными вариантами гена AGT (М235Т и Т174М) найдено не было, но изучение этнически однородной японской популяции показало, что вариант 174Т связан с ЭГ и с уровнем систолического давления [15]. В ряде работ показано, что ТТ-генотип М235Т ассоциирован с более высокими уровнями систолического АД и диастолического АД.
 
Считается, что данный мутантный гомозиготный локус может быть надежным маркером риска артериальной гипертензии. Также не была найдена корреляция между М235Т полиморфизмом и артериальной гипертензией у американских негров. В работах Калакуток З.Н., проведенных в Республике Адыгея в 2000–2002 гг., выявлена ассоциация 174М аллели AGT с риском развития эссенциальной гипертензии преимущественно у адыгов [18].
 
Buraczynska et al. обнаружила положительную корреляционную связь между молекулярным изменением в структуре гена ангиотензиногена и повышенным риском развития АГ при гиперлипидемии. Это было подтверждено в исследованиях Winkelmann et al. Они показали, что прогностическая значимость этой мутации не изменяется с учетом переменных факторов, таких как возраст, пол, курение и др. [21].
 
В литературе имеются также данные, свидетельствующие о наличии различного эффекта ингибиторов АПФ в зависимости от генотипа М235Т гена AGT. Так, в исследовании H. Yu (2005) при обследовании 251 больного с АГ, получавшего беназеприл, было выявлено большее снижение ДАД у лиц старше 60 лет с генотипом М235М по сравнению с таковым у лиц с генотипом М235Т и Т235Т [23]. Однако по данным Андреевой М.Г. (2003), у больных с артериальной гипертензией коррекция АД достоверно лучше проходила у носителей ТМ генотипа и более эффективными были ИАПФ, в то время как больные с генотипом ТТ лучше реагировали на β-блокаторы [1].
 
Кроме того, большое значение придается изучению влияния генетических факторов на развитие гипертрофии левого желудочка при АГ. Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) – типичное проявление АГ, однако, несмотря на однотипное гемодинамическое воздействие на миокард левого желудочка при повышении АД, у разных индивидов развиваются неодинаковые морфологические изменения в сердце. Накопленные результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о наследовании предрасположенности к гипертрофии левого желудочка у больных АГ. ГЛЖ является также важным фактором риска внезапной смерти и других сердечно-сосудистых осложнений и высокой смертности. Вероятность развития ГЛЖ у лиц с нормальной массой тела составляет 5,5 % [3].
 
Для гипертрофии левого желудочка выявлен ряд общих с АГ генов-кандидатов, роль которых в развитии ГЛЖ и ее регресса на фоне лечения активно изучается. Среди больных АГ китайской популяции было показано, что гомозиготы по Т-аллелю имеют значительно больший индекс массы миокарда левого желудочка, чем гетерозиготы и гомозиготы по М-аллелю М235Т полиморфизма. В то же время другие авторы, в том числе российские [19], не подтвердили ассоциацию между Т-аллелем М235Т полиморфизма с гипертрофией левого желудочка. При исследовании Т174М полиморфизма Ж.Д. Кобалавой и соавт. [4] была показана более высокая распространенность М-аллеля и его гомозиготного генотипа у больных АГ с гипертрофией левого желудочка.
 
Мутацию Т174М связывают с повышением уровня ангиотензиногена в плазме, развитием АГ и ГЛЖ. Вариант гена М235Т (хромосома 01q42-43) ассоциирован с ЭАГ и эклампсией у носителей, выявлена связь степени ГЛЖ с полиморфизмом М235Т. Полиморфизм этого гена обнаруживают у 20 % лиц европеоидной расы и не выявляют у негроидов и азиатов [13].
 
Ген оксида азота
 
По современным данным, дисфункция эндотелия – ключевое звено патогенеза ЭАГ. В качестве маркеров дисфункции эндотелия считается перспективным изучение полиморфизма генов ферментов NO-синтазы (NOS), посредством которых синтезируется NO. Недостаточному образованию NO придают определенное значение в патогенезе атеросклероза, сахарного диабета, инфаркта миокарда, артериальной гипертензии и других заболеваний, сопровождающихся дисфункцией эндотелия. Показано, что введение предшественника NOL-аргинина приводит к нормализации АД у больных эссенциальной гипертензией. С другой стороны, введение ингибиторов синтеза NO здоровым добровольцам сопровождается значительным увеличением периферического сосудистого сопротивления.
 
Ген NOS локализуется в 7-й хромосоме. Наибольший интерес с точки зрения предрасположенности к ССЗ представляет ген, кодирующий эндотелиальную NOS (NOS-3, eNOS). Miyahara K. Et al. описали 26 экзонов eNOS. Описаны и изучаются ряд полиморфных маркеров гена NOS3: интрон 18 локус А27С, интрон 23 локус G10T, интрон 4 NOS34a/b полиморфизм, экзон 7 Glu298Asp полиморфизм (структурный), мутация T786-C в 5’-конце гена NOS-3.
 
Один из полиморфизмов – полиморфизм экзона 7 (Glu298Asp) характеризуется заменой гуанина тимидином в 894-й позиции гена NOS3, что приводит к замене глутамина аспарагином в 298-й позиции самого фермента. Таким образом, полиморфизм, по данным литературы, описывается как G894T (варианты GG, GT и TT) или вариант Glu298Asp. Статистически значимое увеличение распространенности аллеля 298Asp у больных АГ по сравнению с таковой у здоровых людей было обнаружено в японской популяции [20].
 
В исследовании Силеверстовой Г.А. и соавт. была продемонстрирована взаимосвязь ТТ варианта гена NOS с ремоделированием миокарда. Показано, что наличие в генотипе варианта ТТ гена NOS является также неблагоприятным маркером ГЛЖ и увеличения размеров ЛП [7]. В московской популяции у пациентов, страдающих артериальной гипертонией, гомозиготы Glu/Glu имели более выраженные эхокардиографические признаки гипертрофии левого желудочка, однако эта ассоциация была статистически достоверной только для группы больных с нормальным уровнем альдостерона.
 
Полиморфизм в интроне 4 представлен двумя аллелями, состоящими из 4 (аллель 4a) или 5 (аллель 4b) тандемных повторов. Полиморфизм не является структурным. Обнаружена достоверно большая частота аллеля а у пациентов с эссенциальной гипертонией в японской популяции, в группе больных с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка по сравнению со здоровыми японцами.
 
Наиболее крупным является исследование H. Zhu (2005) [16], проведенное в США. У 579 подростков – представителей негроидной и европеоидной расы (период наблюдения составлял 15 лет) была выявлена взаимосвязь полиморфизма гена NOS (интрон 4 eNOS4а/b, Glu298Asр) и развития АГ, причем эта взаимосвязь различалась в зависимости от пола и возраста.
 
Так, генотип аа полиморфизма eNOS4а/b коррелировал с более низким ДАД у мужчин, но более высоким ДАД у женщин. У гомозигот по гаплотипу non4a-Glu по сравнению с носителями других гаплотипов ДАД увеличивалось на 0,51 мм рт. ст. в год. У людей с bb генотипом уровень базального NO в 2 раза ниже, чем у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, выявлена ассоциация этого аллеля с ГЛЖ у больных ЭАГ [5].
 
Коломбо и соавт. [11] показали, что генотип аа (4/4) сочетается с артериальной гипертензией, снижением эластичности сосудистой стенки и гипертрофией миокарда. В исследованиях Ю.В. Котовской и соавт. у жителей Москвы обнаружена ассоциация 4a/4b полиморфизма гена eNOS с развитием ИМ и ОНМК у больных сахарным диабетом II типа и АГ; при этом маркерами риска являются аллель 4a и генотипы, его содержащие [6]. Таким образом, мини-сателлит eNOS4a/4b ассоциирован с ИБС и ИБМ в московской популяции.
 
Мутация T786-С в 5 -конце гена NOS-3 приводит к значительному угнетению промоторной активности гена и, соответственно, к снижению синтеза эндотелиального NO. Ряд исследователей показали, что полиморфизм С-786Т ассоциирован с коронарным вазоспазмом и инфарктом миокарда у японцев, украинцев, повышенным риском эссенциальной гипертензии у европейцев и сердечной недостаточностью у афроамериканцев.
 
Таким образом, в последние десятилетия появились первые работы о связи полиморфизма гена eNOS с поражением органов-мишеней, однако попытки связать структурную организацию этого гена с наличием ремоделирования стенки крупных сосудов при АГ пока не привели к успеху.
 
В последнее время появились единичные работы о взаимосвязи факторов риска с генетическими маркерами. Так, при исследовании 248 молодых пациентов (20–28 лет) было обнаружено, что курение значительно понижает артериальную вазодилатацию у больных с полиморфизмом 298Т гена NOS [14].
 
На сегодняшний день не доказана связь гена eNOS как с АГ, так и с ремоделированием сердца и сосудов и подлежит дальнейшему изучению. Ген эндотелина В последние годы резко увеличился интерес к семейству эндотелинов (ЕТ) – группе изопептидов, которые играют одну из центральных ролей в генезе патологий вазокардиального профиля. Известны эндотелин-1 (ЕТ-1) и две его изоформы (ЕТ-2 и ЕТ-3). ЕТ-1 в большинстве случаев образуется в эндотелиальных клетках и является одним из важнейших регуляторов функционального состояния эндотелия.
 
Ген EDN1, кодирующий эндотелин-1, находится на хромосоме 6p24-23.Хорошо изучено влияние однонуклеотидного полиморфизма этого гена, приводящего к замене аминокислот лизина (Lys) на аспарагин (Asn) в положении 198 полипептидной цепи (G → А), на развитие артериальной гипертензии (АГ) и ее осложнений [9]. Для носителей аллеля Asn характерен более высокий уровень эндотелина-1 в плазме, в то время как генотип LysLys ассоциирован с наименьшим уровнем эндотелина-1. Хорошо изучено влияние данного полиморфного маркера на развитие артериальной гипертензии (АГ) и ее осложнений [9].
 
Tanaka et al. показали на культурах клеток, что полиморфизм Lys198Asn не влияет на уровень содержащегося в клеточном супернатанте EDN1 и его предшественников, но содержание пептида в крови больных гипертензией, имеющих генотип ТТ, было существенно выше, чем у больных с генотипом GG [12]. Наряду с ассоциациями повышенного уровня эндотелина с различными патологиями сердечно-сосудистой системы было показано, что эндотелин-1 является стимулятором гипертрофии миокарда и сосудистой стенки и принимает участие в реализации гипертрофического ответа на гемодинамические стимулы.
 
Влияние структурного полиморфизма гена эндотелина на ГЛЖ у больных ГБ пока не изучалось, в то же время имеются указания на более выраженную ГЛЖ у больных ГКМП, носителей AA- и AG-генотипа в сравнении с GG [22].
 
Таким образом, не вызывает сомнений, что мультифактериальная природа АГ обусловлена полиморфизмами различных генов, участвующих в реализации различных молекулярных механизмов, что, несомненно, требует дальнейшего изучения для выявления генов, обладающих выраженным гипертензивным эффектом. Однако данные исследования с целью исключения ошибок должны проводиться на большой выборке, что требует больших материальных затрат. Дальнейшее изучение генома позволит выявить новые гены-кандидаты, расширить знания о геноме, создать новые технологии, опираясь на знания молекулярной биологии и генетики, пролить свет на взаимодействие генотипа и факторов внешней среды, что позволит шире развивать персонализированную предиктивную медицину.
 
Авторы: Н.С. Пахомя, О.М. Урясьев, А.В. Шаханов
Кафедра факультетской терапии с курсами эндокринологии, клинической фармакологии,
профессиональных болезней и фармакотерапии ФДПО, ГБОУ ВПО «Рязанский государственный
медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России
 
Источник: журнал "Земский Врач" № 3–4 (24)-2014

Похожие статьи

Топ 10 за все время