О журнале

Журнал «Фармакогенетика и фармакогеномика» публикует оригинальные статьи о проведённых клинических, клинико-экспериментальных и фундаментальных научных работах, обзоры, лекции, описания клинических случаев, а также вспомогательные материалы по всем актуальным проблемам персонализированной медицины
Формакогенетика
Подробнее

Топ 10 за все время

Темные пути гастроканцерогенеза
Вс, 09 Июнь 2019
68
Темные пути гастроканцерогенеза

Гастроканцерогенез является динамическим процессом с огромным многообразием клеточных повреждений, приводящих к опухолевой трансформации.

«Страх открывает путь к Темной стороне». А что заставляет клетки перейти на сторону зла? И какие пути они проходят, превращаясь из джедаев в ситхов?

Генетические изменения при раке желудка

Секвенирование генома позволило идентифицировать огромное число генетических изменений в опухолевой ткани желудка (Рис. 1) [1,3,5].

Геномные аберрации. Геномный анализ показал наличие ряда мутаций, которые лежат в основе злокачественного фенотипа, так называемые драйверные мутации. Отмечают высокую частоту мутаций в генах TP53, CTNNB1, ARID1A и CDH1, а также хуже описанных генах MUC6, RNF43, CTNNA2, Gli3, белков TGF-β семейства, таких как TGF-β, ELF3 и SMAD4, RHOA. Эти изменения влияют на клеточные сигнальные каскады: сцепленный, Wnt- и TGF-β пути [2].

Драйверные (ведущие) мутации. При некоторых из драйверных мутаций вовлеченные белки так тесно взаимодействуют, что их идентификация в пределах одного пути затруднена. К таким белкам относят TP53, MUC6 и ARID1A [3].

TP53. TP53-мутации одни из наиболее распространенных генетических аберраций у пациентов с РЖ. Эти супрессоры опухоли вызывают остановку клеточного цикла, апоптоз и старение в ответ на множество стрессовых факторов окружающей среды [1]. Изменение функции TP53 отмечается на генетическом и эпигенетическом уровнях (аномальное метилирование генов, регулирующих последующие звенья сигнальных каскадов). Уровень экспрессии белка р53 связан с формой, степенью инвазии, а также локализацией опухоли в желудке [3].

MUC6. Экспрессия MUC6 играет важную роль в защите слизистой оболочки желудка. Пониженная экспрессия MUC6 наблюдалась после инфицирования H. Pylori. Экспрессия MUC6 при РЖ отрицательно коррелирует с размером опухоли, глубинной инвазии, наличием метастазов. MUC6 может действовать в качестве опухолевого супрессора [4].

ARID1A. ARID1A кодирует АТФ-зависимый белок, участвующий в репарации ДНК [11,12,34]. Функциональный анализ белка ARID1A выявил его роль в регуляции клеточного цикла. В сочетании с p53 он подавляет p21 и ограничивает переход G1 фазы в S [5].

«Молчащие» мутации как потенциальные драйверы рака. Путь сцепления (CTNNA2 CTNNB CDH1 RHOA). Адгезионные контакты — динамические структуры, расположенные на поверхности клеток, определяют апикально-базальную ось клеток. Они нужны для взаимодействия между соседними клетками и трансдукции сигналов от внеклеточной среды с ядром, ведущей к транскрипции генов [2]. Водители мутаций при раке желудка, выявленные в пределах генов этого пути: CDH1, CTNNB1, CTNNA1 и RHOA [3,4].

CDH1. CDH1 кодирует E-кадгерин, аномальное функционирование широко представлено при РЖ. CDH1 мутации связаны с 80 % риском развития РЖ, требуя проведения профилактической резекции желудка у надлежащим образом отобранных пациентов. Снижение экспрессии или функции E-кадгерина дестабилизирует связи между клетками, являясь одним из механизмов инвазии и приводя к диффузному типу роста опухоли при РЖ [2].

CTNNB1. CTNNB1 кодирует β-катенин, который участвует в формировании адгезионных контактов. После механического раздражения на клеточной поверхности, β-катенин может стать фосфорилированным, что нарушает его связь с Е-кадгерином и приводит к его ядерной локализации, где он функционирует как фактор транскрипции [2]. Генетические повреждения β-катенина могут привести к его аномальной ядерной локализации, что приводит к транскрипции онкогенов, таких как MYC. Мутации β-катенина могут привести к нарушению клеточной агрегации через отмену функции E-кадгерина, несмотря на его нормальную структуру [3].

CTNNA2. CTNNA2 кодирует катенин-а2, который играет важную роль в регуляции передачи сигналов β-катенина. CTNNA2 может действовать как опухолевый супрессор, предотвращая ядерную транслокацию β-катенина в результате поддержания межклеточной адгезии и ингибирования миграции и инвазии [2].

RHOA. При диффузном типе рака желудка в 14,3 % случаев выявлены уникальные мутации гена RHOA, играющие ключевую роль в уклонении от аноикиса, нарушении плотных контактов и фокальной адгезии. Опухоли диффузного типа, имеющие эти мутации, демонстрируют низкую дифференцировку, локализованы преимущественно в теле и антральном отделе [4].

Wnt-путь (CTNNB1, RNF43). Он регулирует несколько биологических процессов, полярность, адгезию и рост клеток и делится в свою очередь на два пути, оба из которых важны для гастроканцерогенеза. Первый вовлечен в стабилизацию β-катенина (инвазия и метастазирование РЖ), второй путь (независимый от β-катенина) задействован в эмбриональном развитии, формировании клеточной полярности. В свою очередь накопление и высокий внутриядерный уровень β-катенина может быть связан с инактивацией гена APC, мутации которого чаще выявляются при умеренно дифференцированной аденокарциноме желудка [2].

TGF-β-путь. Множество генов семейства TGF-β демонстрируют мутации при РЖ, например, TGFBR2, SMAD4 и ELF3 [3,4]. Снижение чувствительности к TGF- при РЖ связано с развитием более агрессивных фенотипов опухолей [1].

МЕТ. Продуктом протоонкогена c-MET является рецепторная тирозинкиназа c-MET. Ее лигандом является фактор роста гепатоцитов (HGF), который оказывает разнообразное действие на жизнедеятельность клеток, в том числе на их способность к миграции, процессы клеточной дифференцировки и морфогенеза тканей [5].

HER2. HER2 онкоген (c-erB\2) гомологичен гену рецептора эпидермального фактора роста (c-erB\1). Его продукт — гликопротеин с тирозинкиназной активностью, трансмембранный рецептор. Накапливаются исследования, посвященные изучению взаимосвязи клинического течения РЖ с избыточной экспрессией белка c-erbB\2 в первичной опухоли. Избыточная мембранная экспрессия c-erB\2 ассоциирована с плохим прогнозом заболевания и может являться дополнительным показателем для выявления групп больных с более агрессивным течением заболевания [2].

Эпигенетическая нестабильность при раке желудка. Среди эпигенетических механизмов, вовлеченных в патогенез РЖ, описывают метилирование ДНК и микроРНК [5].

Рисунок 1 | Схема взаимодействия генов в процессе гастроканцерогенеза [1,3,5].

Мы наблюдаем эволюцию подхода «один размер подходит всем» до персонифицированных стратегий, ориентированных также и на канцерпревенцию. Это вполне реальная цель, достижение которой включает 3 этапа:

1) генетический скрининг — выявление и регистрация онкологически отягощенных семей;

2) генетическое консультирование — определение риска развития злокачественного заболевания для родственников больного (прогноз здоровья) и его будущих детей (прогноз потомства);

3) клинико-генетический мониторинг группы повышенного генетического риска.

Источники

  1. Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted Life-years for 32 Cancer Groups, 1990 to 2015: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study / C. Fitzmaurice [et al.] // JAMA Oncol. — 2017. — Vol.3(4). — P.524–548.
  2. Gastric cancer: descriptive epidemiology, risk factors, screening, and prevention / P. Karimi [et al.] // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. — 2014. — Vol.23. — P.700–713.1
  3. Langner C. Precursors of gastric cancer: Dysplasia and adenoma / C. Langner // Pathologe. — 2017. — Vol.38(2). — P.67–74.
  4. Lauren classification and individualized chemotherapy in gastric cancer / J.Ma [et al.] // Oncology Letters. — 2016. — Vol.11(5). — P.2959–2964.
  5. Whole-genome sequencing and comprehensive molecular profiling identify new driver mutations in gastric cancer / K.Wang [et al.] // Nat Genet. — 2014. — Vol.46. — P.573–582.

Источник: medach.pro

Похожие статьи

Наши проекты

  • banner1 1
    banner2
    banner3
  • banner4
    banner5
    banner6