О журнале

Журнал «Фармакогенетика и фармакогеномика» публикует оригинальные статьи о проведённых клинических, клинико-экспериментальных и фундаментальных научных работах, обзоры, лекции, описания клинических случаев, а также вспомогательные материалы по всем актуальным проблемам персонализированной медицины
Формакогенетика
Подробнее

Топ 10 за все время

Создано лекарство от болезни Альцгеймера, проникающее через гемато-энцефалический барьер
Пн, 24 Нояб 2014
1347
Создано лекарство от болезни Альцгеймера, проникающее через гемато-энцефалический барьер

Доставить лекарства через непроницаемый барьер, разделяющий системный кровоток и ЦНС, станет проще благодаря молекулам, способным переносить препараты. Эта систему использовали для доставки в головной мозг особых антител для снижения концентрации белка бета-амилоида, накапливающегося в виде бляшек в головном мозге, что связано с развитием болезни Альцгеймера [1]. 

Гемато-энцефалический барьер (ГЭБ) – это слой клеток, выстилающий внутреннюю поверхность капилляров, которые питают центральную нервную систему. Он представляет собой естественный механизм защиты головного мозга от инфекционных веществ и токсических химических соединений. Барьер пропускает питательные вещества и кислород в ткани, а продукты жизнедеятельности клеток головного мозга, наоборот, – в системный кровоток. Поскольку ГЭБ четко ограничивает прохождение крупных молекул и часто препятствует проникновению в головной мозг лекарственных препаратов, он долгое время представлял собой одну из самых больших трудностей при разработке методов лечения заболеваний головного мозга. 

Ученые протестировали несколько подходов, позволяющих «обойти» барьер, включая применение наночастиц, размеры которых настолько малы, чтобы пройти через клеточные мембраны барьерных клеток и доставить их груз, использование катетеров, несущих лекарство непосредственно в головной мозг, а также ультразвуковых импульсов, которые проталкивают микропузырьки через барьер. Но ни один из этих подходов еще не нашел широкого применения в клинической практике. 

Нейробиолог Райан Уоттс (Ryan Watts) и его коллеги из биотехнологической компании Genentech в Южном Сан-Франциско (США) придумали способ проникновения химических соединений через ГЭБ с использованием свойств трансферрина – белка, расположенного на поверхности кровеносных сосудов и доставляющего железо в головной мозг. Исследовательская команда создала антитело с двумя концами. Один конец свободно прикрепляется к трансферрину и использует этот белок для проникновения в головной мозг. Как только антитело оказывается внутри, его другой конец таргетно воздействует на фермент бета-секретазу 1 (BACE1), синтезирующий бета-амилоид. Важно, что антитело более тесно связывается с ферментом BACE1, чем с трансферрином, что «оттягивает» антитело из кровеносного сосуда в головной мозг. Это блокирует фермент BACE1 и ингибирует синтез бета-амилоида. 

Когда в 2011 г. сотрудники компании Genentech впервые провели испытания антитела, полученные результаты выглядели многообещающими: у специально выведенной линии мышей с человеческой версией фермента BACE1 введение одной дозы антитела снизило концентрацию бета-амилоида в головном мозге на 47% . Но в 2013 г. проект был приостановлен, когда исследователи обнаружили, что антитело связывалось с незрелыми красными клетками крови, содержащими трансферрин на внешней поверхности своих мембран [2]. Основываясь на полученных данных, ученые предположили, что лечение может быть опасным для здоровья человека. 

Результаты нового исследования, недавно опубликованные в журнале Science Translational Medicine [1], показали, что ученые смогли скорректировать силу присоединения антитела к трансферрину. 

Результаты тестирования лекарственного препарата на мышах и макаках-крабоедах (Macaca fascicularis) показали, что он распространился по всему головному мозгу животных и снизил концентрацию бета-амилоида в плазме более чем на 50%. При этом антитело не влияло на клетки крови обезьян. Однако, ученым еще предстоит узнать, будет ли лекарственный препарат ослаблять поведенческие симптомы болезни Альцгеймера, поскольку у обезьян либо не развивается заболевание, либо амилоидные бляшки откладываются не так, как у человека. 

Фермент BACE1 стал популярной мишенью при создании методов лечения болезни Альцгеймера: фармакологические компании, включая Merck, Eli Lilly и AstraZeneca, проводят клинические испытания, направленные на оценку безопасности и эффективности применения небольших молекул-лекарств, воздействующих на фермент. По словам Роберта Вассара (Robert Vassar), специалиста в области молекулярной биологии из Медицинской Школы при Северо-Западном Университете Файнберга (Northwestern University Feinberg School of Medicine, США), преимущество подхода с использованием антител заключается в его меньшей токсичности для печени и других органов, по сравнению с маленькими молекулами. 

По словам Уоттса, он и его коллеги сейчас пытаются разработать методы производства антител с достаточно высоким качеством, чтобы можно было провести клинические испытания на человеке. 

Однако, по мнению ученого, настоящим достижением является тот факт, что трансферрин-связывающее антитело безопасно для организма и эффективно проникает через ГЭБ. Теперь метод можно модифицировать для переноса любого количества антител или лекарств через ГЭБ. Одно из химических соединений, которое можно использовать, это цренезумаб, выпускаемый компанией Genentech. Данное соединение представляет собой антитело, таргетно воздействующее на сам амилоид. Недавно оно прошло клинические испытания на здоровых людях молодого возраста с риском развития болезни Альцгеймера. Ученые надеялись, что цренезумаб предотвратит формирование бляшки еще до того момента, когда головной мозг будет необратимо поврежден. 

По словам Уоттса, участникам исследования давали очень высокие дозы цренезумаба, чтобы хотя бы какое-то количество препарата могло проникнуть в головной мозг. Применение нового антитела может повысить эффективность и безопасность терапии. Компания Genentech сейчас проводит его тестирование вместе с цренезумабом и другими лекарственными препаратами на животных. 

По материалам NatureNews. 

Оригинальная статья: Nature doi:10.1038/nature.2014.16291. 

Литература:


  1. Yu, Y. J. et al. Sci. Transl. Med. 6, 261ra154 (2014). 
    2. Couch, J. A. et al. Sci. Transl. Med. 5, 183ra57 (2013).


Источник: cbio.ru

 

Похожие статьи

Наши проекты

  • banner4
    banner5
    banner6
  • banner1 1
    banner2
    banner3